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解除绝症的武装(二):一种长“牙”的酶

来源:101教育 2016-11-11 字体大小: 分享到:

  [ 1 ] 一种长“牙”的酶

  当今所有用于抗HIV病毒,以及那些用于治疗其它传染性疾病甚至是癌症的蛋白酶抑制类药物的出现都得益于120年以前德国科学家Wilhelm Kühne的发现。1876年,Kühne在胰液中发现了一种可以降解其它一些生物成份的物质。他同时还发现这种被他称为胰岛素的物质源于一种非活性前体——胰蛋白酶原,这种前体之后会被转化为活性的胰岛素。

  Kühne在科学家们可以解释出生命化学的奥秘前进行了大量的工作。今天,科学家们已经知道脱氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸(RNA)是我们基因信息的档案库。DNA和RNA向一种被称为氨基酸的化学物质发送具体的指令,使其排列在一起组成蛋白质,而这对于细胞功能来说又是至关重要的。例如某些蛋白质组合成骨骼状的网络并赋予细胞相应的结构。另一些则帮助细胞读取并复制在其核酸内“编码”的基因指令。另外还有一些称为酶的蛋白质充当在细胞内所进行的生物化学反应的催化剂。有些酶帮助合成蛋白质,而另外一些则起到降解蛋白质的作用。

  在发现胰岛素的过程中,Kühne成为了第一个发现降解蛋白质酶的科学家。胰岛素原本是一种蛋白酶——这一系列酶的功能我们现在知道是用来通过切断两个氨基酸之间的键来降解蛋白质。实际上,蛋白酶大量存在于人体细胞中,因为细胞需要不同的蛋白酶以及其多种多样的功能。

  Kühne的发现是开发抗HIV病毒蛋白酶抑制剂最初的也是最重要的一步,但直到半个多世纪之后,科学家们才开始在其基础上逐渐展开研究工作。在20世纪三十年代初期,纽约洛克菲勒大学的John H. Northrop和Moses Kunitz分离出胰岛素和另外一种相关消化酶——胰凝乳蛋白酶,并将这两种物质定性为蛋白质。20多年后的1952年,英国剑桥大学的Frederick Sanger开发出了一种测定蛋白质中氨基酸序列的方法。20世纪六十年代,一些科学家测定了胰岛素和胰凝乳蛋白酶的氨基酸序列。这些酶就是人体消化的主要动力,它们共同降解了食物中的蛋白质。通过对比这两种密切相关但功能全然不同的酶的序列,科学家对蛋白酶中哪部分对其功能起到重要作用有了初步的了解。

  在上述对酶的内部结构进行破译所做出努力的同时,另一些研究人员也开始使用一种在20世纪初开发出来的被称为X光结晶成像的技术从另一个角度对酶的秘密进行破译。X光结晶成像技术可以让科学家测定分子中的原子位置,并获得一种分子的三维结构图像。那些可以引发结晶的蛋白质(通常并非所有蛋白质可以形成结晶)可以通过X光结晶成像技术进行探测。20世纪五十年代,英国医学研究协会分子生物学实验室的John Kendrew和Max Perutz第一次成功利用该技术研究了蛋白质结构。到20世纪六十年代末期,科学家已经测定了胰岛素、胰凝乳蛋白酶和另一种消化酶——弹性蛋白酶的三维结构。通过对这三种关系密切的蛋白酶的结构进行对比,科学家们获得了这些酶如何发挥其作用的大量信息。这样,到20世纪六十年代末期,全球很多科学家都开始了解了酶的化学组成和分子结构。与此同时,位于美国马里兰州Bethesda的国家健康学院的Christian Anfinsen和他的同事们开始通过观察酶的氨基酸序列及其形状之间的关系将两个研究方向的成果结合起来。Anfinsen证明了某一蛋白质分子特定的组合可以通过其20种不同的氨基酸序列进行唯一性的测定。例如,不溶于水的氨基酸可能最终在蛋白质的内部结束其使命,因为它们不能与细胞中有水的环境相互作用。相反,在蛋白质的外部表面则有可能发现溶于水的氨基酸。胰岛素、胰凝乳蛋白酶和弹性蛋白酶的三维结构正好同这种设想相吻合。Anfinsen之后又进一步证明,氨基酸序列是通过对蛋白质进行编码的基因进行依次排列的。

  蛋白酶系列成员之一——胰岛素酶的结构和序列示意图。(旧金山加利佛尼亚大学/Robert Stroud)

  研究人员随即开始将酶如何发挥作用以及酶多种多样的组合和螺旋的意义这两方面结合起来进行研究,这种研究一直延续到今天。每一种酶,无论其功能是合成还是降解,都作用在一种被称为酶作用物的特殊物质的分子上。酶作用物可以是人体中多样的物质中的任何一种,包括蛋白质和核酸。这种作用发生在酶的一个特定区域,这个区域被称为“活性点”,而这个活性点拥有凹状或兜状的区域,专门用于容纳一个或最多几个同样形状的酶作用物。我们在这里进行一个不恰当但却会有助于理解的比喻:就好比手是酶作用物而酶的活性点是手套。正如手套可以接受不同大小的手掌,因为手套基本上都是手掌形状的,但一个手套不可能同时戴进一只以上的手掌。一旦手戴在手套中,即使不十分合适,其它的手也不可能再戴进这个手套。当抑制性化合物结合在活性点中后,这种抑制性化合物便开始抑制酶的反应发生。

  酶/酶作用物结合示意图(耶鲁大学/Thomas A Steitz)

  对酶的结构和其氨基酸序列的破译让科学家了解到了活跃点的样子,并使得他们可以重新设想发生在酶和其作用物之间的真实化学反应。而这一成就又为创造一种抑制特定酶的抑制性化合物的提供了必要的手段。事实上,科学家已经开始酝酿一种甚至比天然酶作用物更具有亲和力的抑制物,因此这种抑制剂对酶来说将更具约束力。

标签: 化学 化学反应 生物 (责任编辑: 101教育小编 )
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